腸道微生物調控動物肌肉的生長和發育

2020-11-10 14:19:54      點擊:

摘要:棲息于動物腸道中的微生物群與宿主形成穩定的共生關系。腸道菌群的定植狀態、繁殖能力和營養需求受到宿主生理穩態的影響,同時,腸道菌群的組成和多樣性隨宿主外部和內部環境的改變而發生波動。此外,腸道菌群通過腸道神經系統和外周循環系統直接或間接參與并調控宿主的信號傳遞、物質代謝、免疫形成和器官功能。骨骼肌的生長、發育和代謝很大程度上決定了動物的能量穩態和整體生長性能,是決定動物產肉性狀和肉品生產的根本因素。當前,大量研究表明動物腸道微生物在促進肌肉生長和維持肌肉機能方面發揮重要作用,一些學者提出了“腸——肌軸”的雙向信息交流機制。本文綜述了近年來國內外關于消化道微生物參與調控人和動物的肌肉生長和發育、肌肉疾病形成、物質與能量代謝等方面的研究進展,加深和完善關于腸道微生物調控肌肉生長和發育的認識。

近年來,腸道微生物已逐漸成為生命科學領域的研究熱點。哺乳動物胃腸道中棲息著數量龐大、種類繁多的微生物(細菌、真菌、古菌、病毒等),其中絕大多數是細菌。單胃動物腸道細菌的數量高達1014個,是細胞數量的10倍以上,由500種以上的細菌組成。仔豬出生后腸道微生物區系迅速發展,出生12 h后結腸中細菌的數量達到109~1010 CFU/g內容物,以厭氧菌和兼性厭氧菌 為主,并在斷奶以后逐漸形成穩定的腸道菌群。腸道菌主要分為厚壁菌門(Firmicutes)、擬桿菌門(Bacteroidete)、變形菌門(Proteobacteria)、放線菌門(Actinobacteria)、疣微菌門(Verrucomicrobia)和梭桿菌門(Fusobacteria),其中前2類菌門的數量超過全部腸道菌的90%。 

在動物的進化過程中,腸道微生物與宿主形成了穩定的共生關系。微生物長期穩定的寄居在動物消化道內,它們的增殖和繁衍依賴動物機體提供適宜的環境因子和營養源。腸道菌群的黏附定植、組成變化和代謝活力直接或間接地影響和控制宿主的生長、發育以及各項生命活動。反之,腸道菌的定植和生長隨著宿主動物的年齡、性別、生長環境、飲食營養的不同而發生波動和改變。病原菌、藥物、應激和外部刺激等引起的宿主的急劇生理變化會影響腸道菌群的多樣性和穩定性,導致腸道微生態失衡。

1 腸道微生物的重要生理功能 

當前的研究證實,腸道菌對于宿主的健康生長具有不可估量的重要作用。除了協助宿主分解和消化進入腸道的各類營養物質(特別是膳食纖維),腸道菌群還能合成和產生多種營養功能物質(如B族維生素和部分功能性氨基酸等)。一些益生菌能夠促進腸上皮黏液的分泌,協助宿主形成腸黏膜保護屏障,抑制外源致病菌群的定植。細菌產生的代謝物、菌體蛋白、細菌素等經由迷走神經和循環途徑參與宿主各種代謝調控與信號傳導。腸道微生態紊亂會引起宿主免疫失衡從而引發機體代謝表型障礙,并誘發多種疾病的發生,如抑郁癥、帕金森癥和肥胖癥等。通過補充益生菌或益生元來促進優勢菌群的繁殖,或者采用菌群移植的方式恢復腸道穩態,能夠有效地減少有害菌的數量,恢復或者促進宿主的健康發育。

2 腸道菌群定植穩態影響動物肌肉生長和代謝 

骨骼肌是動物重要的組織器官,負責機體的運動和平衡,保護內臟器官,同時還是重要的能量儲存和消耗器官。骨骼肌組織可以通過分泌產生多種肌源性細胞因子,如鳶尾素、肌聯素、肌肉抑制素和腦源性神經營養因子等,影響和干預其他組織的生理功能。在畜牧生產中,豬、牛、羊和家禽等動物肌肉組織的生長和功能決定了動物的產肉量和肉品質量。所以,揭示腸道微生物對動物宿主肌肉生長的影響及作用機制具有重要的經濟意義。

基于無菌動物的微生物移植試驗整體反映了腸道微生物通過參與機體的物質代謝網絡對宿主的生長和代謝表型進行調節,并直接影響到肌肉的生長、發育和代謝調控。Backhed等試驗發現,無菌小鼠的體脂蓄積量比帶菌小鼠減少了60%,其葡萄糖耐受度和胰島素敏感性均大幅度降低。在無菌小鼠的骨骼肌中,能量穩態相關的調控分子5′-單磷酸腺苷蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphateactivated protein kinase,AMPK)和負責線粒體氧化代謝的肉堿棕櫚酰轉移酶-1(carnitine palmitoyltransferase-1,CPT-1)蛋白都具有更高的表達量和蛋白活性。此外,無菌小鼠腸道內高水平的空腹誘導脂肪因子(fasting-induced adipose factor,Fiaf)增加了肌肉中過氧化物酶體增殖物受體γ共激活因子1α(peroxisomeproliferators activated receptor gamma coactivator 1 alpha,PGC-lα)蛋白——一種主要的線粒體脂肪氧化調節分子。這些結果說明無菌小鼠的肌肉組織中脂肪氧化和能量消耗率都高于普通小鼠,而給無菌小鼠的腸道定植細菌后其骨骼肌的能量代謝效率有所減少。 

腸道微生物的組成與多樣性有助于維持肌肉的正常生長和代謝能力。以不同的方法改變腸道菌群會直接影響肌肉的生長和功能。肥胖型的榮昌豬和瘦肉型的約克夏豬腸道微生物區系存在顯著差異。將2種豬的腸道微生物通過糞菌移植方 式傳遞給無菌小鼠后,受體小鼠表現出與供體豬相似的代謝表型。與灌胃約克夏豬糞便的小鼠相比,灌喂榮昌豬糞便的小鼠體脂重具有增加的趨勢,肌肉中的慢肌纖維比例提高,腓腸肌肌纖維直徑和橫截面積具有減小的趨勢,腓腸肌的脂肪合成的能力提高,肌內脂肪增多。Liu等分別給正常飲食與高脂飲食的小鼠移植多形擬桿菌,結果發現正常飲食小鼠的總脂肪含量減少,肌肉含量增加;而高脂飲食小鼠體重增長速度減慢,肌肉塊重量也明顯增加。還有研究表明,給健康的年輕小鼠額外補充植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)TWK10可以增加小鼠肌肉塊的大小和運動能力(握力和游泳時間)。Choi發現細菌形成的胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs)參與了高脂飲食造成的小鼠骨骼肌組織的胰島素抵抗和糖代謝紊亂。肌肉的強化也會影響到腸道菌群的組成和代謝強度。適量的運動和鍛煉能夠明顯增強宿主的腸道健康,維持腸道菌群的多樣化,增強代謝活力。這些研究說明腸道菌的定植和狀態與肌肉的生長和功能存在密切聯系。腸道菌的改變和波動會帶來宿主生理與代謝的整體變化,往往會涉及肌肉組織的變化,包括肌肉生長、纖維轉化和代謝調控等不同方面。

3 腸道菌代謝物影響肌肉生長和肌細胞發育 

進入消化道的營養物質經腸道菌分解和代謝產生的代謝物和次級代謝物,是腸道菌發揮不同生理調控功能的主要作用媒介,如短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs)、多不飽和脂肪酸、次級膽汁酸、生物胺、5-羥色胺、吲哚丙酸。碳水化合物在大腸經微生物發酵后產生大量的乙酸、丙酸、丁酸、戊酸等SCFAs及其鹽類化合物。SCFAs既可以作為后腸的能量物質,也可以維持腸道屏障功能和調節腸道動力。此外,SCFAs還可以作為效應分子,經由神經、免疫和循環系統影響大腦、肝臟、肌肉等不同器官的代謝和功能。 

丁酸鈉是丁酸的化合物,可以治療衰老小鼠的肌肉萎縮,增加小鼠后肢肌肉質量及活性氧和線粒體水平,減少骨骼肌中脂肪含量。具體機制可能是:丁酸鈉作為一種組氨酸去乙;敢种苿,不僅能提高骨骼肌細胞中乙;,還可抑制肌細胞生成素、肌肉特異性環指蛋白1(muscle specific ring finger protein,MuRF1)和肌萎縮蛋白Fbox-1(Atrogin-1)的表達。它還能降低泛素-蛋白酶體活性,減少神經損傷后的氧化應激,緩解神經壓迫導致的肌肉損傷。除此之外,丙酸等其他SCFAs也可通過影響糖代謝參與機體的能量代謝,進而影響肌肉的生長發育。丙酸可作為糖異生的底物激活小鼠腸道的糖異生反應,補飼丙酸能夠提高宿主的胰島素敏感性和葡萄糖耐受量,減輕小鼠的體重。Han等也發現丙酸能夠促進C2C12肌細胞的基礎葡萄糖攝取。 

此外,腸道損傷和微生態失衡會導致腸道內產生大量的炎癥或毒性分子,并通過循環系統影響或損害其他組織的機能,例如革蘭氏陰性菌的主要菌體成分脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)和色氨酸降解物硫酸吲哚等。高脂飲食、應激、藥物等刺激引起腸道通透性增強,導致LPS等代謝物大量進入血液循環,引起包括肌肉組織在內的多個組織器官炎癥反應和胰島素信號途徑的損傷。此外,隨著宿主動物的衰老,肌肉功能逐漸喪失和肌營養不良也都與腸道微生物群的生態失調以及腸道通透性增加相關——這會促進細菌有害代謝物進入循環系統并引起肌肉組織損傷。有報道指出,腸道菌群依賴性的代謝物三甲胺-N-氧化物(trimethylamine-N-oxide,TMAO)進入血液循環后誘導宿主β-半乳糖苷酶、P53、P21等衰老標志物表達量上調,增加氧化應激反應,加速動物機體和細胞的衰老。通過敲除TMAO產生酶——黃素單加氧酶3(flavin-containingmonooxygenase,FMO3)基因,可以顯著緩解高脂飲食導致的小鼠體脂增加,增加小鼠的肌肉塊重量。

4 腸道菌群影響肌纖維類型轉化 

動物的肌肉由不同類型的肌纖維組成,一般根據其代謝特點可以分為兩大類:氧化型纖維(Ⅰ型纖維,慢肌纖維)和酵解型纖維(Ⅱ型纖維,快肌纖維)。慢肌纖維含有更多的線粒體,通過有氧代謝獲得能量;快肌纖維則主要通過糖原酵解獲得能量。隨著外部和內部環境因子(運動、營養、藥物等)的變化,肌纖維類型的比例會發生變化,進而導致肌肉的功能和代謝類型的轉變。目前的研究證實了腸道菌群的改變會影響肌纖維類型的轉變,在Yan等的試驗中,肥胖型豬的菌群移植使得無菌小鼠肌肉中肌球蛋白重鏈7(myosin heavy chain 7,MYH7)基因表達水平升高,肌球蛋白重鏈4(myosin heavy chain 4,MYH4)基因表達水平降低,導致小鼠慢肌纖維的比例增多而快肌纖維的比例減少。并且補充植物乳桿菌增強小鼠的運動能力也伴隨著肌纖維類型的變化——試驗組小鼠腓腸肌中Ⅰ型纖維的比例顯著增加。這很有可能是因為腸道菌的定植和變化通過各類激素和細胞因子引起肌肉組織對能量的利用效率不同造成的。 

一些細菌代謝產物也能夠直接影響和調控肌纖維類型的轉化。研究表明,補充丁酸鹽可以有效促進小鼠骨骼肌中氧化型纖維的生長。飼糧添加丁酸鈉上調了腓腸肌中肌球蛋白重鏈蛋白(myosin heavy chain, MyHC)Ⅰ和MyHC Ⅱa的基因表達水平,增加了肌肉中慢肌纖維標志因子肌紅蛋白和肌鈣蛋白的含量。在體外試驗中,不同劑量的丁酸鈉都能明顯上調C2C12肌細胞系中MyHCⅡa的基因表達水平而下調MyHC Ⅱb的基因表達水平。除此以外,共軛亞油酸、次級膽汁酸等細菌代謝產物也都能影響肌纖維類型的決定和轉化。

5 益生菌和益生元有益于維持動物的肌肉生長 

不同微生物對于肌肉的影響效果具有特異性,一些益生菌,如乳酸菌能夠增強動物的肌肉生長和功能。檢測分析表明惡病質的模型小鼠存在腸道乳酸菌屬的缺失,給小鼠口服羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)100-23和格氏乳桿菌(Lactobacillus gasseri)311476可以降低小鼠體內炎癥因子的水平,增加脛骨前肌肉塊的大小。但是同樣的飼養條件下,補充嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)NCFM則沒有上述效果。除此以外,Varian等對自然衰老的小鼠以及易患惡病質的小鼠補飼羅伊氏乳桿菌ATCC-PTA-6475,發現小鼠的平均肌纖維橫截面積增加。副干酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei)PS23可以減緩小鼠衰老導致的肌肉質量和力量的喪失,維持肌肉中較高水平的活性氧和線粒體水平。

這些研究反映了益生菌(主要是乳酸菌)與動物的肌肉發育和功能關系密切,也說明增加特定的有益菌或者細菌代謝物不但有利于正常情況下的肌肉生長,對于改善疾病導致的肌肉萎縮和肌肉功能障礙也會有幫助。直接給動物補充接種單一或復合有益菌(如乳酸菌)是動物生產中切實可行的措施,有益于肌肉的生長和功能。 

以低聚糖為主的益生元是目前畜牧生產中常用于調理腸道的膳食補充劑,這些物質能夠改變腸道環境,促進益生菌的生長,定向改變宿主表型。Cani等采用纖維低聚果糖補飼肥胖小鼠,測序分析表明小鼠盲腸腸段雙歧桿菌、乳酸桿菌豐度明顯增加;此外,小鼠體內LPS含量以及炎癥因子水平降低,胰高血糖素樣肽(glucagon-likepeptide,GLP)-1基因表達水平上調,而葡萄糖依賴性促胰 島 素 多 肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptides, GIPs)基因表達水平降低,最終導致了小鼠肌肉質量顯著增加。該研究還發現當益生元與GLP-2拮抗劑共同作用于肥胖小鼠,益生元作用受到抑制。這說明纖維低聚果糖可能通過GLP-2依賴機制調節腸道菌群以及遠端器官生長。但是,益生元補飼刺激動物的肌肉發育也具有明顯的特異性。如在Bindels的試驗中,添加果膠寡糖和菊粉喂養小鼠,2種益生元雖然都改變了腸道菌群的組成,影響了小鼠的脂肪沉積量和脂肪酸組成,但對宿主腓腸肌和比目魚肌質量并無促進作用。

6 微生物-肌肉軸的作用途徑 

通過匯總現有的研究,我們可以認為腸道菌群與肌肉組織之間存在緊密的聯系和交流——定義為“腸道微生物-肌肉軸(gut microbiota muscle axis)”。腸道微生物通過影響和調控機體的營養吸收、物質代謝、信號傳導、激素和炎癥因子分泌等不同方面作用于肌肉生長和代謝的調控:1)腸道微生物的營養全部來自宿主的食物,腸道菌群的增殖和維持對于營養和能量的需求會影響宿主的食欲和采食行為。2)腸道菌群維持腸道結構完整和腸道健康,參與并介導了腸道內的營養吸收與代謝(如氨基酸合成等),這是肌肉、骨骼、脂肪等不同組織器官生長和發育的物質基礎。3)腸道菌代謝產生SCFAs、膽汁酸、5-羥色氨等功能物質,經由神經和循環途徑影響大腦和外周組織器官的機能,控制能量的儲存與消耗。4)腸道菌還能作用到肝臟、胰腺、脂肪等分泌器官,影響胰島素、胰高血糖素、瘦素等激素的分泌,這些激素是肌肉生長和發育過程中的 重要調節因素。5)腸道菌群紊亂和有害菌的入侵會導致炎癥因子增加,引起肌肉等器官的病變和功能失調。綜上所述,任何影響和改變腸道微生物的因素都會直接或間接地反應到肌肉的生長、發育、代謝和轉化。這些也為我們的畜牧生產提供了新的思路——經由干預和改變腸道微生物(益生菌、益生元、菌群移植等)來影響和控制動物的肌肉生長(圖1),提高動物的生產效益。

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7 小結和展望 

從當前分散的研究中,我們可以逐漸認識到腸道微生物能夠通過多層次、多途徑影響和干預動物肌肉的生長和功能,但是具體機制還有待深入、系統的探索。未來,我們需要進一步明確腸道菌影響和調控肌肉生長和功能的主要作用途徑:靶位點、靶分子和相關的信號傳導通路等,特別是發揮主要調控作用的細菌產物(菌體蛋白、細菌素等)。此外,通過分析具有優良產肉性狀的動物(品種)的腸道菌群,篩選和尋找優勢菌株或者主要功能菌。然后,基于工程菌改造或者菌群移植的方式來改變劣勢動物的產肉能力和肉品質,這具有理論的可能性和方法的可行性。

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